Leonard y Sheldon son científicos destacados en Caltech, amigos a su vez de Howard y Raj, que son presentados como unos completos geeks, alejados de las inquietudes y problemas de la gente común. Leonard se enamora desde el primer momento de Penny.
La serie comienza con la llegada de Penny, aspirante a actriz, al apartamento vecino, que comparten Sheldon y Leonard, dos físicos que trabajan en el Instituto Tecnológico de California (Caltech).
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